חידוש נעורים במערכת החיסון

עם ההזדקנות, מערכת החיסון נחלשת. החולשה הזאת מתבטאת בעלייה בשכיחות סרטן ומחלות זיהומיות, כשמערכת החיסון כבר לא מזהה אותן או מתקשה להתמודד איתן. לאחרונה התגלה שחיסוני RNA מפעילים מנגנונים שעוזרים למערכת החיסון להתמודד גם עם מחלות שלא קשורות לחיסון עצמו, כמו החיסון נגד קורונה שעוזר להילחם בסרטן. אולם האם אפשר להשתמש בטכנולוגיית ה-RNA על מנת לחזק את מערכת החיסון שנחלשה באופן טבעי בגלל הגיל? במחקר שפורסם בכתב העת Nature מעידים פנג ז’אנג (Zhang) מהמכון הטכנולוגי של מסצ’וסטס וקבוצת המחקר שלו שהם מצאו מנגנון כזה.

תאי ה-T שבתימוס

החוקרים התמקדו בתאי T של מערכת החיסון, שאחראים להרוג תאים סרטניים ותאים שנדבקו בנגיפים, וכן על מגוון תפקידי בקרה במערכת החיסון. ראשית, החוקרים הראו שבלוטת התימוס, שאחראית לייצור תאי T של מערכת החיסון, מצטמצמת בגודלה בערך פי עשרה במהלך חיים של עכבר – ממשקל ממוצע של 50 מיליגרם בזמן הלידה, למשקל של כחמישה מיליגרם אצל עכבר זקן. שנית, החוקרים השוו בין תאי ה-T שבתימוס החל מהלידה ועד גיל 90 שבועות שבו העכברים נחשבים זקנים, בעזרת ריצוף RNA, שמספק מידע על הגֵנים שפעילים בתאים ואלה שאינם פעילים. 

החוקרים זיהו שלושה מסלולי תקשורת מרכזיים במערכת החיסון שפעילותם יורדת בגיל מבוגר. כשהמסלולים האלה נחלשים, התאים מקבלים פחות אותות שמקדמים יצירה והתחדשות של תאי T. נוסף על כך, הם מצאו ירידה בפעילות גֵנים שאחראים לייצור קולטנים על פני התאים, וגם ירידה ברמות הקולטנים עצמם. גֵנים הם ההוראות לייצור חלבונים, למשל לייצור קולטנים שעל פני התאים. כמו כן גילו שתאי התימוס שאמורים להפעיל את תאי ה-T מפרישים פחות מהחלבונים שמפעילים את הקולטנים הללו. מכאן החוקרים הסיקו שתוספת של החלבונים עשויה להפעיל מחדש את תאי ה-T.

אם כן, החוקרים ביקשו להזריק לעכברים מולקולות RNA שליח (mRNA) שמכילות את ההוראות ליצירת החלבונים הללו. הם הזריקו להם RNA עטוף במעטפת ליפידית, שנספג בכבד באופן טבעי. החוקרים שיערו שהפרשת החומרים בכבד תפעיל מחדש את תאי ה-T שעוברים דרך הכבד. נמצאה עלייה בכמות תאי ה-T אצל העכברים שקיבלו את הזריקה, ותכונות התאים דמו לתאי T של עכברים צעירים, בני שישה שבועות. נוסף על כך, החוקרים מצאו עלייה של פי שניים עד פי שלושה בכמות סוגי התאים של מערכת החיסון אצל העכברים.

בהתאם לכך, החוקרים מצאו גם שאצל העכברים שהזריקו להם mRNA התרחשה תגובה חיסונית טובה יותר לעומת עכברים זקנים שלא עברו טיפול. בחלק מהמדדים התוצאות היו דומות לאלה של עכברים צעירים, ובאחרים התוצאות היו נמוכות יותר, אך בכל זאת גבוהות יותר מאצל עכברים זקנים שלא טופלו.

מלנומה וסרטן המעי הגס

בהמשך, החוקרים מצאו שהטיפול, בשילוב טיפול אימונתרפי מסוג מעכבי נקודות בקרה, שיפר את שיעורי ההישרדות של העכברים משני סוגי סרטן: סרטן עור מלנומה וסרטן המעי הגס. כ-40 אחוזים מהעכברים שקיבלו את הטיפול שרדו לאחר שחלו במלנומה. לעומתם, כל העכברים הזקנים בקבוצת הביקורת, שקיבלו RNA של חלבון זרחני ללא פעילות חיסונית, מתו מהמחלה. כל העכברים – אלה שקיבלו את הטיפול ואלה שלא – מתו לאחר שחלו בסרטן המעי הגס, אך העכברים שטופלו שרדו במשך מספר ימים עד שבוע יותר מאשר העכברים בקבוצת הביקורת. החוקרים סבורים שחלק מהשיפור נגרם ככל הנראה מחדירה רבה יותר של תאי T לתוך הגידול הסרטני.

לבסוף, החוקרים בדקו אם הטיפול של חיזוק מערכת החיסון בטוח לשימוש, בעיקר בהקשר של מחלה אוטואימונית, שבה מערכת החיסון המחוזקת עלולה לתקוף את הגוף. החוקרים גרמו לעכברים לחלות בדלקת קרום המוח אוטואימונית, ובדקו אם הזרקת ה-RNA גורמת להחרפה שלה אצל עכברים, צעירים או זקנים. בשני המקרים נמצא שהזרקת ה-RNA לא גורמת להחרפת המחלה. החוקרים הסיקו שהטיפול לא משפיע על מנגנוני סבילות חיסונית, כלומר היכולת של תאי מערכת החיסון להבחין בין מרכיבים של הגוף עצמו למרכיבים זרים.

תוצאות המחקר מעודדות מאוד, אך השפעת הטיפול, כמו של כל הטיפולים שמבוססים על RNA, זמנית בלבד. החוקרים נאלצו להזריק את ה-RNA לעכברים מדי שלושה ימים כדי לראות את השפעות הטיפול. ייתכן שבעתיד, שינויים כימיים או אחרים ב-RNA יאפשרו לו להמשיך לפעול לזמן ארוך יותר ולצמצם את כמות הזריקות הנדרשת, או שבסופו של דבר יתגבש טיפול שמפעיל את שלושת הגֵנים בכבד (או בתימוס). נוסף על כך, החוקרים לא בדקו את תופעות הלוואי של הזרקת RNA חוזרת ונשנית פעמים רבות. ולבסוף, ניסויים מוצלחים על עכברים אינם מבטיחים שהטיפול יצליח גם עבור בני אדם.