אוויר פסגות בכמוסות

חמצן הוא יסוד חיוני לקיומן של יותר ממאתיים תגובות ביוכימיות בתאי הגוף, אך כשנפגעת היכולת של הגוף לנצל אותו הוא עלול להיות רעיל. יש קבוצה של מחלות שבהן תאי הגוף אינם מנצלים כראוי את החמצן, ולכן מאפשרים לו להצטבר ברקמות. כדי למנוע הרעלת חמצן, חוקרים בוחנים דרכים להפחית את האספקה שלו לרקמות. 

מאמר שפורסם לאחרונה מציע תקווה לחולים באחת המחלות הללו. חוקרים שעבדו עם עכברים שהונדסו לדמות מחלה בשם תסמונת ליי, הצליחו לפתח מולקולה חדשה שמפחיתה את עודפי החמצן ברקמות שלהם. ייתכן שבהמשך הדרך, אם השיטה תצלח בשלום את כל הניסויים והבדיקות, יהיה אפשר להציע טיפול תרופתי יעיל גם לבני אדם הסובלים ממחלות כאלה.

מחלות מיטוכונדריות

המיטוכונדריון (ברבים מיטוכונדריה) הוא אברון תוך-תאי שמשתתף בתהליכים תאיים רבים, ומספק אנרגיה למערכות הגוף. כשתפקודם של המיטוכונדריה משתבש, תהליך הפקת האנרגיה בתא נפגע. מצבי מחלה כאלה, שבהם התאים אינם מנצלים את החמצן כראוי כדי להפיק אנרגיה ממזון, קרויים מחלות מיטוכונדריות. כתוצאה מהן עלולים להיגרם נזקים לכל איברי הגוף, אך בראש ובראשונה לאיברים או לרקמות שצורכים הרבה מאוד אנרגיה, כמו המוח, השרירים והלב. 

תסמונת ליי היא מחלה מיטוכונדרית שפוגעת באחד מתוך 40 אלף יילודים בממוצע, והיא המחלה השכיחה ביותר מסוגה אצל ילדים. התסמונת פוגעת במערכת העצבים של החולה ומאובחנת לרוב לפני גיל שנתיים. בדרך כלל התינוק מתפתח תחילה כרגיל, עד שבהדרגה התפתחותו מתחילה לפגר אחרי בני גילו. התסמינים כוללים קושי בבליעה או בהזנה, בחילות והקאות, מתח שרירים נמוך, חוסר שקט, בכי רב ופגיעה ברפלקסים. בהמשך עלולים להתפתח קשיי נשימה ובעיות לב שמובילים למותם של של חלק ניכר מהילדים מכשל נשימה בסביבות גיל שלוש. המחלה חשוכת מרפא ורק כ-20 אחוז מהחולים מגיעים לבגרות. 

הגנה טבעית 

במחקר משנת 2016 ניסתה קבוצת חוקרים להבין מדוע חומרתן של מחלות מיטוכונדריות כמו תסמונת ליי משתנה מילד לילד. לשם כך הם השביתו בזה אחר זה קרוב ל-18 אלף גֵנים, ובדקו אילו מהם עוזרים לתאים לשרוד. התברר שהמנגנונים התאיים שמופעלים באופן טבעי בתגובה למחסור בחמצן (היפוקסיה) גם מגינים על תאים עם פגמים במיטוכונדריה.

בעקבות הממצא הזה המשיכו החוקרים ועשו שורה של ניסויים שבהם בדקו איך סביבה דלת חמצן משפיעה על עכברי מעבדה חולי תסמונת ליי. מטרתם הייתה להפעיל אצל העכברים את מנגנון ההסתגלות הטבעית של גופם למחסור בחמצן.

הגוף האנושי, בדומה לבעלי חיים רבים נוספים, מותאם להתמודד עם שינויים מתונים בריכוז החמצן. אנשים שחיים בגובה פני הים ומעט מעליו נושמים אוויר בלחץ של אטמוספרה אחת, המכיל 21 אחוזי חמצן. ככל שעולים גבוה יותר, לחץ האוויר פוחת ואיתו פוחתת כמות החמצן שעובר מהריאות לדם. בגובה שעולה על 2,500 מטר מעל פני הים אנו מתחילים לחוש את השפעת המחסור בחמצן, שבאה לידי ביטוי בנשימות מאומצות, בחילות וכאבי ראש. כדי להתגבר על המחסור, הגוף מגביר באופן מיידי את קצב הנשימה וקצב הלב, ולאורך זמן גם מייצר יותר תאי דם אדומים, שמעבירים את החמצן לכל תאי הגוף, ומשפר את ניצול החמצן שמגיע לרקמות. 

כצפוי אצל עכברים עם תסמונת ליי, אלה מהם ששהו בסביבה עם רמת חמצן רגילה באוויר סבלו מפיגור בגדילה, הפרעות ראייה, ליקויי תנועה וירידה בטמפרטורת הגוף, ומתו בתוך כחודשיים. לעומת זאת, העכברים ששהו בסביבה דלת חמצן, בריכוז של 11 אחוז בלבד, הפגינו שיפור ממשי בתסמיני המחלה ושרדו בחיים עד סוף הניסוי, שנמשך 170 ימים.

למעשה החוקרים יצרו אצל העכברים מצב של היפוקסיה היפוברית: מיעוט חמצן ברקמות שנובע משהות בסביבה שלחץ החמצן בה נמוך. מעבר למחלות המיטוכונדריות, חקר ההיפוקסיה עשוי להציע יישומים נוספים, כגון טיפול במחלת גבהים, שפוגעת במטפסי הרים שעולים לגבהים של אלפי מטרים מעל גובה פני הים. יישום אפשרי אחר הוא פיתוח משטר אימונים לספורטאים מקצועיים, שינצל את העובדה שהגוף מגביר את שחרור ההורמון אריתרופויטין כששוהים בגבהים, שם הלחץ האטמוספרי הנמוך מקטין את כמות החמצן שמגיעה לרקמות. בין תפקידיו, האריתרופויטין מעודד ייצור של תאי דם אדומים, ומכאן רווח הנוהג של ספורטאים מקצועיים לקיים מחנות אימונים באתרים גבוהים לפני תחרויות חשובות.

היפוקסיה בכמוסה

לא ברור אם ילדים עם תסמונת ליי יגיבו לסביבה דלת חמצן בצורה דומה לזאת של העכברים המהונדסים שמדמים את המחלה. אם יתברר שכן, נוכל להאריך את חייהם של החולים אם נשלח אותם לגור באזורים שנמצאים מעל 2,500 מטר מעל לפני הים, או שנסגור אותם באוהל או בחדר שמספק תנאים מלאכותיים של חמצן מועט. דרך נוספת ליצור סביבה דלת חמצן היא להניח לחולה לנשום תערובת אוויר דל חמצן באמצעות מסכה ובלון. אולם הפתרונות האלה אינם מעשיים לרוב האנשים. לכן הצעד הבא של החוקרים היה לפתח טיפול תרופתי שיחקה את השפעת הסביבה דלת החמצן על העכברים.

במחקר הנוכחי, שהמשיך את המחקר מ-2016, החוקרים התמקדו בתכונה חשובה של החלבון המוגלובין, המצוי בתאי הדם האדומים: יכולתו לקשור חמצן. כשאנחנו נושמים אנחנו שואפים אוויר, שמגיע לנאדיות הריאה, שם מולקולות ההמוגלובין נקשרות ביעילות רבה לחמצן שבאוויר ומובילות אותו במחזור הדם לאיברי הגוף. ברקמות הגוף, שהן סביבה דלת חמצן, ההמוגלובין משחרר את החמצן. החוקרים שיערו שהגברת הזיקה בין ההמוגלובין לחמצן תפחית את כמות החמצן שמשתחרר לרקמות הגוף. כך תיווצר בהן היפוקסיה ויופעלו המנגנונים שמאפשרים לנו להסתגל למחסור כרוני בחמצן.

התרכובת שנבדקה בתחילה הייתה תרופה בשם voxelotor, שעד לאחרונה שימשה כתרופה עבור חולי אנמיה חרמשית – מחלת דם שנובעת מפגם בהמוגלובין. תחילה יצרו החוקרים תמיסה מעורבת של התרכובת ותאי דם אדומים של בני אדם. נמצא כי בנוכחות התרכובת חלה עלייה של 75 אחוז בקשירת החמצן להמוגלובין שבתאים.

בדיקה נוספת, הפעם של תרכובת דומה בשם היפוקסיסטט (HypoxyStat), באה לידי ביטוי בעלייה עוד יותר גבוהה בקשירת החמצן להמוגלובין, עד כדי 82 אחוז. לא רק שהיפוקסיסטט חיזקה עוד יותר את הקשרים בין החמצן לחלבון – היא התאימה יותר לשימוש בבליעה. השוואה של מדדים פיזיולוגיים להיפוקסיה הראתה שתגובת הרקמות של עכברים שקיבלו היפוקסיסט הייתה דומה לזאת של עכברים ששהו בסביבה דלת חמצן אמיתית.

לאחר שנקבע המינון היומי המתאים של היפוקסיסטט, נבדקה השפעתה על עכברים חולי תסמונת ליי. נמצא כי אם העכברים החלו לקבל את התרופה לפני התפרצות התסמינים, היא האריכה פי 3.5 את תוחלת החיים שלהם והפחיתה את חומרת הנזק המוחי וחולשת השרירים בשלבי המחלה המתקדמים. גם כשנתנו אותה לעכברים שכבר החלו להפגין תסמינים, התרופה מיתנה אותם ואצל חלק מהעכברים אף הביאה לשיפור במצבם והאריכה את תוחלת חייהם. 

כעת פועלים החוקרים לפתח גרסה של היפוקסיסטט שתתאים לניסוי על קופי אדם או על בני אדם. הם מקווים שהיפוקסיסטט ותרופות דומות אחרות, שמחקות את ההשפעה של שאיפת אוויר דל חמצן, יוכלו לסייע לחולים במגוון רחב של מחלות מיטוכונדריות, ולא רק לחולי תסמונת ליי. כמו כן, ייתכן שתרופות כאלה יוכלו לעזור בטיפול במחלות שפוגעות במוח או במערכת הלב וכלי הדם, שבהן הורדה מבוקרת של רמת החמצן בסביבה עשויה לשפר את מצב החולים. כך שלא מן הנמנע שזוהי הסנונית הראשונה המבשרת על טיפולים תרופתיים מועילים למחלות מיטוכונדריות ומחלות נוספות. 

“טיפולים מבוססי גזים נגד מחלות הם באמת ייחודיים, והיכולת לבקבק אותם לתרופות היא רעיון חדש ולא שגרתי”, סיכמה החוקרת איישה ג’יין (Jain), שהובילה את המחקר.