הטיפול הניסיוני שנותן תקווה לחולי סרטן של תאי העצב

בשנת 2007 הגיעה ילדה בת ארבע לבית החולים לילדים ביוסטון, טקסס, כשהיא חולה בסרטן מסוג נוירובלסטומה. זוהי מחלה שבה התאים הסרטניים מתפתחים מנוירובלסטים, תאי עצב עובריים, והיא יכולה להופיע לאורך עמוד השדרה, בבטן, בחזה, בצוואר, באגן או ביותרת הכליה. חמש שנים אחרי אבחון הסרטן הזה אצל ילדים, סיכויי ההישרדות שלהם הם כ-60 אחוזים. באותה העת, הטיפולים הסטנדרטיים שקיבלה הילדה לא הצליחו לעצור את הסרטן, שהתפשט לעצמותיה. היא קיבלה את הטיפול הניסיוני CAR-T, כחלק מניסוי קליני. בגופה הושתלו תאי חיסון מסוג T, שעברו הנדסה גנטית כך שיוכלו לזהות חלבון ספציפי שנמצא על תאי הסרטן שלה ולתקוף אותם בלי לפגוע בתאים אחרים. כתב העת Nature Medicine עדכן שאחרי 19 שנים היא בריאה ואם לשני ילדים. עד כה, זו ההפוגה הארוכה ביותר מסרטן בעקבות טיפול ב-CAR-T.

המחקר הקליני נעשה בין 2004 ו-2009, ו-19 משתתפיו היו בני שלוש עד עשרים. כולם אובחנו עם נוירובלסטומה והיו בשלבים שונים של מחלה או החלמה. אצל שמונה מהם לא הייתה מחלה פעילה כשטופלו ב-CAR-T, אבל הם טופלו כי בעבר חלו בסרטן. 11 האחרים היו חולים כשקיבלו את הטיפול, ולחלקם היו גרורות בעצמות.

מתוך שמונת הילדים שהיו בלי סרטן בעת הטיפול, אצל חמישה לא אובחן סרטן גם עשר ו-15 שנים אחרי הטיפול. עם זאת, מאחר וכשקיבלו את הטיפול הם לא היו חולים בסרטן, לא ברור אם ההצלחה נבעה מהטיפולים הקודמים שקיבלו או מהטיפול ב-CAR-T. לעומת זאת, מתוך 11 הילדים שטופלו כשהיו חולים בסרטן, שלושה החלימו ואצל אחד נסוג הסרטן באופן חלקי. אחרי מספר שנים אחד הילדים שאצלו היתה נסיגה מלאה חלה שוב בסרטן שהתפשט בגופו, והשניים האחרים נשארו בריאים. אחד נשאר בריא למעלה משמונה שנים אך יצא מהמעקב ולכן מצבו היום לא ידוע, והילדה שהייתה בת ארבע – בריאה עד היום (2026), 19 שנים אחרי הטיפול. מאז היא לא נזקקה לטיפול נגד סרטן, והיא כנראה חולת הסרטן ששרדה הכי הרבה שנים אחרי טיפול ב-CAR-T.

12 מתוך 19 המשתתפים במחקר מתו חודשיים עד שבע שנים אחרי הטיפול, בעקבות התפשטות חוזרת של הסרטן. השבעה האחרים עוד חיים, נכון לנקודת המעקב האחרונה אחריהם, בין שמונה ל-18 שנים אחרי קבלת הטיפול. 

הגוף זוכר את הטיפול

כדי לטפל באמצעות תאי CAR-T, אוספים מהחולה תאי חיסון מסוג T ומשנים את הגנים שלהם. מציידים אותם בקולטן לזיהוי חלבונים שנמצאים על תאי הסרטן, ומכאן נובע שמו של הטיפול – קולטן אנטיגן כימרי (Chimeric Antigen Receptor – CAR) של תאי T. את התאים המהונדסים מזריקים בחזרה לגוף כדי שיאתרו את תאי הסרטן ויחסלו אותם. מכיוון שאלה תאים שהגיעו מגוף החולה, הגוף לא מזהה אותם כתאים זרים ולא דוחה אותם. 

במחקר הזה, בתאים שהושתלו בחזרה היה רצף DNA שהוא מעין ברקוד. בדיקת דם פשוטה מאפשרת לקרוא אותו וכך לזהות את התאים בדם. כך אפשר לבדוק שנים רבות אחרי הטיפול אם התאים עוד נמצאים בגופו של המושתל. 

שנה אחרי הטיפול, בדמם של שמונה מתוך 19 החולים עדיין היו תאים מהונדסים, ואצל חמישה מתוכם היו תאים גם אחרי חמש שנים. 12 שנים אחרי הטיפול, החוקרים בודדו דם משלושה חולים, גידלו את התאים במעבדה ומצאו שהתאים עדיין פעילים ומסוגלים להתחלק. אצל חולה אחד נמצאו תאים מהונדסים 13 שנים אחרי הטיפול, אך מאז לא נלקחו דגימות דם נוספות ולכן לא ידוע כמה זמן אחרי הטיפול יש תאים מהונדסים בגופם של אלה שטופלו ועדיין חיים.

תקווה לצד המכשולים

רוב הילדים שהשתתפו בניסוי הקליני לא שרדו, אך ב-2007 השימוש בתאי T מהונדסים היה בחיתוליו. כיום מאושרים לשימוש שבעה טיפולים שמבוססים על CAR-T, נגד סרטן הדם מסוג לימפומה, לוקמיה ומיאלומה נפוצה, אך לא נגד סרטן מוצק, למשל הנוירובלסטומה במחקר המדובר.

ניסויים קליניים עם תאי CAR-T בגידולים מוצקים מראים התקדמות בשנים האחרונות, אך הם עדיין לא מצליחים כמו הטיפול בסרטן הדם. חוסר היעילות נובע בין השאר מתופעות לוואי חמורות של הטיפול, כי לעיתים קרובות החלבונים שאותם תאי ה-T המהונדסים אמורים לתקוף, לא מופיעים רק על תאי הסרטן אלא גם על תאים ורקמות בריאות של הגוף, ולכן התאים המהונדסים תוקפים גם אותם. זה קורה פחות בסרטן הדם, כי שם תאי הסרטן זורמים בדם ולא נמצאים באופן קבוע בקרבת תאים בריאים. סיבות נוספות הן קושי של תאי החיסון המהונדסים לחדור לתוך גידולים מוצקים או מנגנוני עיכוב שתאי הסרטן מפעילים כדי לעכב את יכולת ההרג של תאי החיסון המהונדסים בתוך סביבת הגידול – אתגרים שלא ניצבים בפני תאי ה-T המהונדסים שמחסלים תאי סרטן שזורמים בדם.

החולה שטופלה ב-CAR-T נגד נוירובלסטומה, שהיא סרטן מוצק, בריאה גם אחרי 19 שנה. העובדה הזאת ממחישה את החשיבות של הניסוי ואת הפוטנציאל של CAR-T. הטכנולוגיה הזאת שופרה מאז אותו ניסוי, אך עדיין רב הנסתר על הגלוי. אם נבין טוב יותר מה עזר לתאים המהונדסים לחסל את הסרטן המוצק של החולים, ולמה הטיפול כשל אצל מטופלים שלא שרדו, נוכל לשפר את CAR-T כך שהיא תהיה יעילה גם אצל חולים עם סרטן מוצק.