לא כל המוטציות אותו דבר

מחלת השינה היא מחלה קטלנית שנפוצה ביבשת אפריקה שמדרום לסהרה. היא נגרמת בידי כמה זנים של טפיל חד-תאי בשם טריפנוזומה (Trypanosoma), שעובר מאדם לאדם ומחיה לחיה באמצעות עקיצות של זבוב הצה-צה. יש שני זנים עיקריים של הטפיל: במערב אפריקה נפוץ זן הגמביאנזה (Trypanosoma brucei gambiense), שזוהה לראשונה בגמביה, לחופי האוקיינוס האטלנטי, ובמזרחה משגשג הזן רודזיאנזה (Trypanosoma brucei rhodesiense), שאובחן בזמביה שבמרכז היבשת, שנקראה בעבר רודזיה הצפונית. 

מנגנון ההגנה שתפקידו להרוג את הטפיל בגוף האדם כולל חלבון בשם APOL1. אלא ששני הזנים של הטפיל פיתחו דרכים להתחמק מהחלבון. יש בני אדם שהחלבון הזה עבר אצלם שינוי (מוטציה) שמשקם את יכולתו להרוג את הטפיל. עם זאת, השינוי הזה עלול לבוא עם מחיר כבד, שכן הוא מעלה את הסיכון לחלות במחלת כליות קשה. מחקר ישראלי חדש מצא, שבניגוד למה שנהוג לחשוב על מוטציות, השינוי הזה לא מופיע באקראי. 

שינויים לא מתוכננים

ילדים מקבלים את תכונותיהם הגנטיות משילוב של החומר התורשתי (ה-DNA) של האם עם זה של האב. אולם לעיתים מתרחשת תקלה במהלך השכפול של החומר התורשתי ומופיעות בו מוטציות, כלומר שינויים ב-DNA של הצאצא שלא היו קיימים אצל ההורים. המוטציות האלה הן התשתית שעליה מבוססת תורת האבולוציה, שקובעת כי מוטציות שמקנות לצאצא או לצאצאית יתרון ועוזרות להם לשרוד ולהתרבות יעברו בסבירות גבוהה יותר לדורות הבאים. כך שכיחותן באוכלוסייה תעלה לעומת שינויים מזיקים או כאלה שלא מקנים יתרון.

אף על פי שידוע כי בחומר התורשתי יש אזורים שמועדים לשינויים יותר מאחרים, מקובל לחשוב שכל מוטציה בפני עצמה מתרחשת באקראי ובתדירות דומה למוטציות אחרות באותו חלק ב-DNA. אולם החישובים האלה מבוססים על ממוצע של מוטציות רבות באותו אזור ואינם ספציפיים.

החוקרים עדי לבנת מאוניברסיטת חיפה וקרל סקורקי מאוניברסיטת בר אילן מצאו בעבר שמוטציה ספציפית בחלבון ההמוגלובין בדם, שמקנה עמידות למחלת המלריה אך גורמת למחלת האנמיה החרמשית, מתרחשת בתדירות גבוהה יותר ממוטציות אחרות בהמוגלובין. כמו כן היא נפוצה יותר בקרב אפריקאים מאשר אצל ילידי אירופה.

במחקר החדש בדקו החוקרים את תדירות המוטציה שמקנה עמידות לזן גמביאנזה של הטפיל טריפנוזומה. הם אספו דגימות זרע מגברים שאינם נושאים את המוטציה ובדקו בכמה מתאי הזרע שלהם התרחשה המוטציה שמגנה מהטפיל. את המספר הזה השוו לכמות המוטציות בחמישה אתרים אחרים ב-DNA, הצמודים לאתר הספציפי של המוטציה ב-APOL1. 

התברר שהמוטציה המגנה מפני הטפיל התרחשה בתדירות גבוהה פי 26 מתדירות השינויים הכוללת בחומר התורשתי. לעומת זאת, שכיחות השינויים באתרים הקרובים לזה של המוטציה האנטי-טפילית הייתה דומה לזאת של כלל השינויים ב-DNA, או גבוהה ממנה פי שמונה לכל היותר. חישובים סטטיסטיים שהתייחסו גם להופעתן של מוטציות נדירות באוכלוסייה, הראו שתדירות הופעתה של המוטציה האנטי-טפילית הייתה גבוהה פי 55 מתדירות המוטציות בשאר חלקי החומר התורשתי, בשעה שבאתרים הסמוכים לה התדירות עלתה לכל היותר פי 11. בנוסף נמצא שתדירות הופעתה של המוטציה הזאת אצל אפריקאים כהי עור הייתה גבוהה פי 2.7 לעומת אירופאים לבנים.

החוקרים הסיקו מהממצאים הללו שיש כנראה מנגנון כלשהו שמעלה את הסבירות להופעת המוטציה המועילה להגנה מפני טפיל הטריפנוזומה, בהשוואה למוטציות במקומות סמוכים בחומר התורשתי. אף שלא ברור עדיין מהו המנגנון האחראי לפער הזה, אחד המנגנונים האפשריים שהעלו החוקרים קשור למנגנון עריכת ה-RNA. ה-RNA היא מולקולה שדומה ל-DNA אך קצרה ממנה ושונה בחלק מתכונותיה. בעריכת RNA פועל אנזים שמחליף אחת מארבע חומצות הגרעין המרכיבות אותה בחומצת גרעין אחרת, והשינוי הזה מעלה את הסבירות למוטציה כמו זאת שפועלת נגד טפיל מחלת השינה. החוקרים משערים שהאנזים הזה עושה את אותו שינוי גם ב-DNA, או שהשינויים ב-RNA נכנסים ל-DNA בתהליך שנקרא “שעתוק הפוך“.

מנגנון אפשרי אחר שהעלו החוקרים הוא שחשיפה ללחץ אבולוציוני מתמשך, כגון חשיפה לטפיל לאורך דורות, הובילה לפיתוח מנגנונים הקשורים לשכפול או לשעתוק של הגֵן הרלוונטי, האחראי לייצור החלבון APOL1. אלה, בתורם, מעלים את תדירות המוטציות בגֵן או באזור ספציפי בו. עם זאת, החוקרים לא בדקו את ההשערות האלה במחקר הנוכחי.