אנטיביוטיקה עם הגנה כפולה

מאז גילוי האנטיביוטיקה באמצע המאה העשרים, מתנהל מאבק אבולוציוני סבוך בינינו, בני האדם, לחיידקים מחוללי המחלות. יותר ויותר חיידקים מפתחים עמידות לחלק מהאנטיביוטיקות הנפוצות, ואחדים למדו להתמודד כמעט עם כולן. במקביל נמשכים מאמצים בלתי נלאים של רופאים ואנשי מדע לפתח תרופות חדשות נגד חיידקים ולהבין טוב יותר את מנגנוני הפעולה של התרופות הקיימות.

לפני חצי שנה בלבד מדענים זיהו מנגנון אנטיביוטי חדש, וכעת הגיעה שעתה של פריצת דרך נוספת. במוקד המחקר הנוכחי נמצאת האנטיביוטיקה אריתרומיצין (Erythromycin), שהתגלתה לראשונה ב-1949, והאיצה את חקר השימוש במולקולות סינתטיות למלחמה בחיידקים. למרות המחקר הרב בתחום, רבים מההישגים המשמעותיים בו נבעו מניסוי וטעייה, על בסיס גילוי אקראי של נגזרות – כלומר מולקולות דומות לאנטיביוטיקה קיימת, עם הבדל מבני קטן, ובחינת התפקוד שלהן. במקרים רבים תרופות נגד חיידקים נכנסו לשימוש בלי שהמדענים ידעו להסביר לעומק איך בדיוק הן פועלות, אלא רק שהן אכן הורגות את החיידקים. כעת, מחקר חדש פענח את מנגנון הפעולה של שילוב בין שני סוגי אנטיביוטיקה.

מלחמת קיום

זמן לא רב אחרי גילוי הפניצלין גילה החוקר אבלרדו אגיאר (Aguiar), תושב הפיליפינים, כי חיידקים מסוימים שחיים באדמה מפרישים מולקולה שפוגעת בחיידקים אחרים. תוך ארבע שנים פותחה מהמולקולה הזאת האנטיביוטיקה אריתרומיצין והחל השימוש הרפואי בה.

האריתרומיצין שייכת לקבוצת מולקולות אנטיביוטיות בשם מקרולידים, שמקורן בסדרת חיידקים מקבעי חנקן בשם סטרפטומיצס (Streptomyces), שחיים בקרקע ולפעמים יוצרים יחסי גומלין עם שורשי צמחים. חיידקים כאלה אחראים לחלק ניכר מכלל המולקולות האנטיביוטיות המופקות מהטבע.

חיידקים בטבע מנהלים תחרות מתמדת עם מיני חיידקים אחרים על מקום ועל חומרי מזון, ובמסגרת מלחמת הקיום הזאת התפתחה אצל חלקם היכולת להפריש לסביבה חומרים שיקטלו את יריביהם. החומרים האנטיביוטיים האלה פועלים במגוון רב של שיטות ומנגנונים, שכל אחד מהם מותאם לשבש מרכיב מהותי אחר בביולוגיה של החיידק היריב. למשל הפניצילין, שמיוצר על ידי פטריה שרוצה להגן על עצמה מחיידקים, פוגע בדופן התא של החיידק, ואילו מקרולידים משבשים את מערכת ייצור החלבונים שלו.

אך גם החיידקים המותקפים לא שוקטים אל שמריהם, ובמהלך האבולוציה פיתחו חלקם מגוון מנגנוני הגנה שמשבשים את פעילות האנטיביוטיקה ומעניקים להם עמידות מפניה. אמצעים כאלה עלולים להפריע לאנטיביוטיקה להיקשר לחלבוני החיידק, ליצור אנזימים שמפרקים אותה, משאבות שמסלקות אותה מהתא ואמצעים אחרים שמונעים ממנה להרוג את חיידקי המטרה.

דומה אבל אחרת

קינולון (Quinolone) הוא שמה של מולקולת אנטיביוטיקה שמקשה על החיידק לייצר את חומצות הגרעין שמהן מורכב ה-DNA שלו. כנראה עקב השימוש הרב בתרופה, חיידקים פיתחו עם הזמן שלושה מנגנוני עמידות שונים נגד הקינולונים. אך במקביל גילו חוקרים עם הזמן שאפשר לחבר בין מולקולות קינולון שעברו שינויים קלים (נגזרות של קינולון) לאנטיביוטיקות ממשפחת המקרולידים, וכך ליצור מולקולות חדשות הקרויות מקרולונים. התברר שהמולקולות הללו יעילות נגד חיידקים שהיו עמידים לאנטיביוטיקה הרגילה, אך מנגנון הפעולה שלהם נשאר בגדר השערה.

במחקר החדש יצרו החוקרים מולקולות מקרולונים חדשות ובדקו מהו מנגנון הפעולה שלהן נגד החיידקים. בסדרה של ניסויים במעבדה הם בחנו את היכולת של המקרולונים שיצרו לשבש את בניית החלבונים בתא החיידק ואת יכולתו לשכפל את החומר התורשתי שלו. בנוסף הם השתמשו בטכניקה שנקראת קריסטלוגרפיה כדי לפענח את המבנה המולקולרי התלת-ממדי של המקרולונים בזמן פעולתם.

לבסוף העריכו החוקרים את יכולתם של החיידקים לפתח עמידות נגד המקרולונים החדשים. לשם כך הם חשפו את החיידקים אליהם ובדקו את החומר התורשתי של אלה מהם ששרדו את החשיפה. נמצא שמקור העמידות שרכשו היה במנגנונים הקשורים לשכפול ה-DNA של החיידקים. כל מנגנון התאים למולקולת מקרולון אחרת. חלק מהעמידויות שנצפו היו בעקבות שינויים בחומר התורשתי (מוטציות) שכבר מוכרים למדע.

מקרולון הוא חיבור של שתי משפחות תרופות ותיקות. החוקרים לקחו אנטיביוטיקה קיימת ממשפחת המקרולידים, ושדרגו אותה על ידי חיבור חלק נוסף שמקורו ממשפחה אחרת של תרופות. השדרוג הזה שינה מעט את הצורה שבה המולקולה יושבת בתוך הריבוזום – אברון בתא שאחראי על ייצור חלבונים – כך שהיא מצליחה להיתפס בו בצורה טובה וחזקה יותר. עקב אחיזתה, הריבוזום לא מסוגל לייצר חלבונים חיוניים לחיי החיידק, ומביא לחיסולו.

בבדיקות ראו שחיידקים שהיו עמידים לתרופות רגילות מכל אחת מהמשפחות בנפרד התקשו לא פעם לעמוד מול השילוב שלהן במקרולונים. אחת המולקולות שבדקו הצליחה לחסל זני חיידקים עמידים לשתי הקבוצות גם יחד, דבר שמעיד על מנגנון פעולה כפול: גם פגיעה במנגנון ייצור החלבונים של החיידק וגם בזה שאחראי על ארגון החומר התורשתי של החיידק, ונראה שבצורה שונה במקצת, וטובה יותר, מהאנטיביוטיקות הקודמות. השילוב של שני מנגנונים זה לצד זה אמור להקשות מאוד על התפתחות זני חיידקים עמידים, שכן כדי לחמוק מתרופה שפוגעת בשתי מטרות שונות, החיידק צריך לצבור שני שינויים גנטיים קריטיים בעת ובעונה אחת, דבר שמתרחש בסבירות נמוכה הרבה יותר. 

המחקר העשיר מאוד את הידע שברשותנו על מנגנוני הפעולה האנטיביוטיים, ובמיוחד על פעולת המקרולונים, שמשלבים יחד מנגנוני פעולה של שתי מולקולות אנטיביוטיות אחרות. ממצאי המחקר מעמיקים את הבנתנו על התפתחות עמידות לאנטיביוטיקה אצל חיידקים והיכולת לתקוף יחד כמה מערכות החשובות לקיומם. עם זאת יש לקחת בחשבון שהמקרולונים שהחוקרים יצרו נבדקו רק בתרביות במעבדה ולא בתוך גוף חי, וייתכן  שבתוך הגוף החי הם יפעלו אחרת, וגם העמידות נגדם תתפתח בצורה שונה. התקווה היא שלאור הממצאים החדשים, וההבנה של מנגנון הפעולה לפרטיו, יהיה אפשר לפתח חומרים אנטיביוטיים חדשים שיפעלו היטב נגד זיהומים חיידקיים עקשנים, שפיתחו עמידות לאנטיביוטיקות הקיימות.