הפעילות הסודית של הכרומוזום השקט

מזה זמן מה ידוע שנקבות, כולל בנות אדם, חיות יותר זמן מזכרים, אפילו בתנאי קיצון כמו רעב ומגפות, ולאורך השנים מוחן נשאר חיוני וצעיר יותר. כך התברר במחקרים שבחנו את השינוי שחל עם הגיל ביכולות המנטליות שלהן, ואת האופן שבו תאי המוח שלהן צורכים סוכר וחמצן בגיל מתקדם. הסיבות לכך עוד לא ברורות, וחוקרים רבים ברחבי העולם משקיעים מאמצים בהבנת התופעה. אם נגלה מדוע היא מתרחשת, אולי נוכל לטפל בבעיות בריאותיות אופייניות לזִקנה ואף להאריך את תוחלת החיים האנושית. 

אחד ההבדלים החשובים בין זכרים לנקבות הוא כרומוזומי המין: תאי הזכרים מאופיינים בכרומוזום X ובכרומוזום Y, ואילו לנקבות שני עותקים של כרומוזום X. בשל נוכחותם של שני כרומוזומי X בתאי הגוף של נקבות, אחד מהם מושתק בכל תא, בתהליך שנחקר כבר שנים רבות. במחקר שפורסם לאחרונה התמקדו החוקרים בפעילות חלקית של כרומוזום X המושתק כמקור אפשרי להבדל בתפקוד המוחי בין גברים לנשים בגיל מבוגר. הממצאים שלהם מעידים שאכן מדובר בגורם חשוב, שמגן, ככל הנראה, על מוחותיהן של נשים מפני נזקי הגיל.

כרומוזומים שקטים חודרים עמוק

בתאי הגוף מצוי DNA, החומר התורשתי שמייחד כל יצור חי. לפי ה-DNA של כל אדם, מייצרים התאים RNA וחלבונים, שמכתיבים במידה רבה איך יתפקדו התא והאדם השלם. ה-DNA מאורגן בצבירים שנקראים כרומוזומים. הם מסודרים ב-23 זוגות, שאחד מהם הוא זוג כרומוזומי המין. לזכרים, כאמור, כרומוזום X וכרומוזום Y, ואילו בתאים של נקבות יש שני עותקים של כרומוזום X. 

מנגנון שנקרא השתקת כרומוזום X מאזן את פעילותם של כרומוזומי ה-X ומוודא שלא יפעלו יתר על המידה. כחלק ממנו מיוצרת מולקולת RNA בשם Xist מאחד העותקים של כרומוזום X, עוטפת אותו ומונעת ממנו לפעול בתא. האופן שבו נבחר כרומוזום X הפעיל בכל תא עוד לא ידוע, ונראה שכל תא נקבי מבטא כרומוזום X אחד באקראי. מחקרים שנערכו בתחום הראו שהתמונה מורכבת משחשבנו, ושלעיתים גם לאחר שהושתק, חלק מהכרומוזום המושתק מצליח להמשיך לפעול.

הכרומוזום הנכון במקום הנכון

במחקר החדש, שפורסם בכתב העת Science Advances, קבוצת חוקרים ניסתה לבדוק אם קיים קשר בין הפעילות החלקית של כרומוזום X המושתק לשימור היכולת המנטלית של נשים מבוגרות, שכבר תועד בעבר. כדי לבדוק את ההשערה הם השתמשו בעכברים משני תת-מינים שונים, שנבדלים דיים זה מזה כדי שההבדל ב-DNA שלהם יהיה ברור, אך גם דומים מספיק כדי שיוכלו להעמיד צאצאים משותפים. 

החוקרים הכליאו עכברים משני הסוגים, כך שיהיה ברור מה מקור הגנים שהתבטאו בתאי העכברות הצאצאיות, כלומר האם גן מסוים הגיע מכרומוזום X של סוג העכברים הראשון או של הסוג השני. ב-DNA של אחד העכברים ששימשו להכלאה יצרו החוקרים מוטציה, שינוי מכוון של החומר התורשתי, באופן שמנע את היווצרות המולקולה Xist ואת ההשתקה הנובעת ממנה. כך תמיד הושתק כרומוזום ה-X האחר, שמקורו בעכבר ללא מוטציה, והחוקרים יכלו לדעת מראש איזה כרומוזום X יהיה פעיל בתאי הצאצאיות שלהם. שתי השיטות הללו יחד אפשרו לחוקרים לקבוע איזה כרומוזום X יושתק, ואף לעקוב אחר ביטוי הגֵנים שמקורם בכרומוזום המושתק ובכרומוזום הפעיל.

מושתק אבל פעיל

בשלב הזה, כשיכלו לשלוט בהפעלתם ובהשתקתם של כרומוזומי X ולבחון את פעילותם, ניסו החוקרים לברר אם הכרומוזום המושתק גורם ליצירת חלבונים ייחודיים אצל עכברות מבוגרות, למרות השתקתו. לשם כך, הם השוו בין תאי המוח של עכברות צעירות ושל עכברות מבוגרות שנוצרו מההכלאות. התאים שנבחנו הגיעו מאזור במוח שנקרא היפוקמפוס, והוא חשוב בין השאר ליצירת זיכרונות ולניווט. 

התברר שגם בגיל מבוגר, כרומוזומי X המושתקים פעלו חלקית. בשלב הזה בחיים משתנים גם הגֵנים הספציפיים שפועלים למרות ההשתקה, וגם רמת הביטוי שלהם. חלק מהגנים שהצליחו “להימנע” מהשתקה בגיל צעיר המשיכו להתבטא גם בבגרות, חלקם חדלו להתבטא, ו-19 גנים חדשים הצליחו “להימלט” מההשתקה ולהתבטא רק בגיל מאוחר. 

כתוצאה מהשינויים האלה, נוצרו מספר חלבונים שפעילותם קשורה לפעילות המוח. אחד מהם נקרא PLP1 – מרכיב חשוב של המיאלין, שכבה שומנית שמצפה את שלוחות העצב שמחברות בין תאי המוח ומערכת העצבים, ומייעלת את התקשורת החשמלית ביניהם. כדי לבחון איך משפיע PLP1 על פעילות המוח, החוקרים הגבירו את רמתו במוחותיהם של עכברים מבוגרים, זכרים ונקבות. בהתאם להשערתם, העכברים שרמת ה-PLP1 הוגברה אצלם הפגינו ביצועים יותר טובים בהיחלצות ממבוך – מטלה שמצריכה כישורים “גבוהים”, כמו ניווט, חשיבה והסקת מסקנות.

להגן על המוח המבוגר

החוקרים בחנו את רמות ה-PLP1 גם במוחותיהם של בני אדם מבוגרים, גברים ונשים, והשוו בין רמות החלבון אצל הנבדקים והנבדקות. נראה שבמוחותיהן של נשים מבוגרות יש רמות גבוהות יותר של PLP1 בהשוואה לגברים מבוגרים, ומכאן שממצאי המחקר, בסבירות גבוהה, רלוונטיים גם לבני אדם, אף שרובו התמקד בעכברים.

המחקר החדש מראה שאצל נקבות קיימת הגנה מוגברת על המוח בשל עותק נוסף של כרומוזום X, שמאפשר ביטוי מוגבר של חלבונים חשובים לפעילות המוח בכלל, ולפעילות שכלית-מנטלית בגיל מבוגר בפרט. מחקרים בעתיד יוכלו לאשש את הממצאים ולבחון לעומק מה המשמעות שלהם עבור המין האנושי. ייתכן שבעתיד נוכל להשתמש בידע הזה כדי לשפר את בריאותם של מבוגרים, נשים וגברים כאחד.