הנח”לאי שפיתח תרופה לסרטן

למערכת החיסון שלנו יש יכולת להתמודד עם תאים סרטניים, אך היכולת הזו מוגבלת, כפי שיעיד המספר העצום של בני אדם שמתים ממחלות הסרטן. מה אם נוכל לשדרג את היכולת הזו בהנדסה גנטית, ולשפר את הביצועים של מערכת החיסון במלחמה נגד סרטן? זה בדיוק הפיתוח שהוביל פרופ’ זליג אשחר, חתן פרס ישראל, שהלך לעולמו בגיל 84. 

“זליג היה מדען פורץ דרך, ומענקי האימונולוגיה של דורו. הוא הקדים את זמנו בדור שלם, אבל זכה לחוות בשנים האחרונות בהצלחתו הגדולה של היישום הרפואי מציל החיים שפיתח כנגד מחלת הסרטן, ואת ההערכה המדעית העולמית להשגיו”, אמר לאתר מכון דוידסון ערן אלינב, שעשה את הדוקטורט שלו במעבדתו של אשחר, וכיום הוא עצמו פרופסור במכון ויצמן למדע. 

מהקיבוץ להרווארד

“מגיל צעיר ניבאו הוריי שאהיה ביולוג, כי גיליתי עניין עצום בבעלי חיים וצמחים. חלק ניכר מילדותי ביליתי באיסוף בעלי חיים ובמעקב אחרי צבים, שבלולים וחיפושיות”, סיפר פרופ’ זליג אשחר בראיון לרגל קבלת פרס ישראל שהוענק לו ב-2015. 

אשחר נולד ברחובות ב-1941 כזליג ליפקה, בנם הבכור של הורים שעלו ארצה מפולין. בסיום לימודיו בעיר התגייס לשירות בנח”ל המוצנח, והיה בגרעין בקיבוץ יד מרדכי, סמוך לרצועת עזה. שם התוודע לענף גידול הדבורים, וגם נחשף למחקר מדעי מסודר. הוא הכיר שם את יעקב לנסקי, חוקר דבורים מהפקולטה לחקלאות של האוניברסיטה העברית, שהגיע עם סטודנטים לעשות מחקרי שדה במכוורת של יד מרדכי. 

לאחר שאספת הקיבוץ דחתה את בקשתו לצאת ללימודים באוניברסיטה, עזב אשחר את הקיבוץ, החל לעבוד אצל לנסקי ובהמשך החל ללמוד בפקולטה לחקלאות. כעבור שנה עבר ללמוד ביולוגיה באוניברסיטה העברית בירושלים. הוא המשיך שם לתואר שני בביוכימיה, שבו חקר ניצול אנרגיה של חיידקים והתוודע לשיטות העבודה המתקדמות בתחום. 

אשחר המשיך לדוקטורט באימונולוגיה, חקר מערכת החיסון, במכון ויצמן למדע בהדרכת מיכאל סלע ודוד גבעול. הוא פיתח בדוקטורט נוגדנים לדיכוי התגובה החיסונית, כדי למנוע דחיית איברים מושתלים – תחום שהיה אז בראשיתו. אשחר עמל על פיתוח נוגדנים נגד לימפוציטים מסוג T – אחת מקבוצות התאים החשובות של מערכת החיסון.

ב-1972 יצא אשחר לאוניברסיטת הרווארד, להשתלמות פוסט דוקטורט אצל ברוך בנאסרף (Benacerraf),  מבכירי האימונולוגים בעולם ולימים חתן פרס נובל ברפואה. שם הוא המשיך לחקור את פעילותם של תאי T בתגובה החיסונית. 

באותה תקופה פיתחו חוקרים מאוניברסיטת קיימברידג’ שיטה מהפכנית לייצור נוגדנים חד-שבטיים, כלומר זהים זה לזה. השיטה התבססה על יצירת היברידומה, איחוי בין תא סרטני לתא B של מערכת החיסון שמייצר נוגדן מסוים. הפיכת תא החיסון לתא סרטני איפשרה לו להתרבות במהירות בתרבית, ולייצר כמות עצומה של הנוגדן המבוקש. בסיום השתלמותו בארצות הברית למד מהם אשחר את השיטה, וכשמוּנה לחוקר במכון ויצמן למדע, הקים שם את המעבדה הראשונה בארץ לייצור נוגדנים כאלה.

שילוב יכולות

אשחר פיתח נוגדנים למגוון יישומים, למשל שימוש בנוגדנים לזירוז תגובות כימיות, בזכות יכולת הקישור הייחודית שלהם. הפיתוחים האלה עומדים בבסיסן של מערכות זיהוי וחישה, כמו גלאי סמים וחומרי נפץ. 

את עיקר תשומת לבו ייחד לחקר סרטן, והחל לייצר נודגנים חד-שבטיים נגד מרכיבים של תאים סרטניים. במקביל הוא השתמש בשיטת ההיברידומות לייצור כמויות גדולות של הקולטנים של תאי T, כדי לחקור אותם. השילוב בין שני התחומים הוליד רעיון מהפכני – לשלב בין יכולת הזיהוי הספציפית מאוד של הנוגדנים ליכולת המוגברת של תאי T לתקוף תאים סרטניים, ולייצר תאי T מהונדסים בעלי יכולת משופרת לזהות חלבונים מסוימים שאופייניים לתא הסרטני.  

“הנוגדנים טובים מאוד בזיהוי התאים הסרטניים, אך הם אינם מפעילים נגדם תגובה חזקה די הצורך. הצלחנו בהנדסה גנטית לייצר קולטנים של תאי T המכילים את אזור ההכרה בנוגדן, ועל ידי החדרת גנים של הקולטנים המהונדסים לתאי T להכין תא קטלני עם קולטן בעל יכולת זיהוי וקישור של נוגדן”, הסביר אשחר לאתר פרס ישראל. “זו הייתה דרך להפוך את תאי ה-T לספציפיים יותר ויעילים יותר בהפעלת התגובה החיסונית”.

“במעבדתי במכון ויצמן למדע הנדסנו את אותה כימרה נגד תא המטרה שאנחנו רוצים להשמיד. במקרה שלנו ה’חולים’ הם עכברי ניסוי שאנחנו מחזיקים אותם ומטפלים בהם בתנאי גידול מיוחדים ובודקים אותם שגרתית בשומרנו על כל הקודים הנדרשים”, כתב אשחר בבטאון האקדמיה הלאומית הישראלית למדעים ב-2018. 

לשיטה שפיתח אשחר היה יתרון חשוב נוסף במאבק בסרטן. מערכת החיסון שלנו יודעת להילחם נגד כל גורם שהיא מזהה כזר, גם אם אלה תרופות או תאים שאנו מכניסים לגוף כדי להילחם בסרטן. הפיתוח של אשחר התבסס על תאי T שלוקחים מהחולה עצמו, מהנדסים אותם כך שיותאמו לזהות ולתקוף תאים סרטניים מסוימים, מגדלים אותם בכמות גדולה, ומזריקים לחולה. מכיוון שאלה תאי T של החולה עצמו, הגוף לא מזהה אותם כזרים ולא פוגע בפעילותם נגד הסרטן. 

מכיוון שהתא המהונדס מכונה “כימרה”, על שם היצור המיתולוגי בעל מאפיינים של כמה בעלי חיים, השיטה קיבלה את השם Chimeric Antigen Receptor T cells – תאי T בעלי קולטנים כימריים – או בקיצור CAR-T. 

להציל חיים

פיתוח השיטה לקח שנים, והמאמרים הראשונים על ייצור התאים המהונדסים, פרויקט שעליו עבר בעיקר עם תלמידו גדעון גרוס, התפרסמו ב-1989. אשחר היה זה שהניח את יסודות השיטה, ועד מהרה הצטרפו לגל חוקרים רבים, בארץ ובעולם, שתרמו את תרומתם בפיתוח ושכלול של תאי CAR-T ויכולותיהם. 

בשנת 2006 הגיעה השיטה לניסוי קליני ראשון, בחולות סרטן השחלות. הטיפול נכשל משום שהתאים המהונדסים ביטאו מספר קטן יחסית של קולטנים. “ב-2009 נוסה הטיפול בילדה שסבלה מלימפומה עמידה לכל טיפול והיתה על סף מוות. באופן מדהים, הילדה החלימה לחלוטין”, סיפר אלינב. “מאז, הטיפול החדשני הפך לאחת מפריצות הדרך הרפואיות הגדולות בטיפול בממאירויות של מערכת הדם, ונחקר היום רבות כפוטנציאל גם לטיפול בגידולים אחרים”. 

“ההצלחה בטיפול בכמה ממחלות הסרטן הולכת וגדלה”, כתב אשחר ב-2018. “עד היום החלימו יותר מ–1,000 חולים, בעיקר עם גידולים לא מוצקים, ממחלות המטולוגיות כמו לימפומות ולוקמיות למשך של יותר מחמש שנים”. 

בשנת 2017 נמכרה חברת “קייט פארמה”, שפיתחה טיפולים רפואיים על בסיס CAR-T לענקית התרופות האמריקאית “גילאד” (Gilead) תמורת כמעט 12 מיליארד דולר. באותה שנה קיבל טיפול CAR-T אישור ראשון של מינהל המזון והתרופות האמריקאי כטיפול בלוקמיה חריפה בילדים, ובהמשך אושר כטיפול בעוד ועוד סוגים של סרטני דם, כמו לוקמיות ולימפומות. כיום טיפולי CAR-T משמשים בטיפול במגוון רחב של סוגי סרטן בהצלחה רבה, ומחקר רב מתנהל כדי להתאים אותם גם למאבק בגידולים מוצקים. הטיפול הזה הוא אחת מאבני היסוד של הרפואה המותאמת אישית, ואחת ההצלחות הגדולות בתחום. 

“הטיפול הפך לאחת מפריצות הדרך הרפואיות הגדולות בטיפול בממאירויות של מערכת הדם, ונחקר היום רבות כפוטנציאל גם לטיפול בגידולים אחרים”, סיפר אלינב. “בנימה אישית, זליג הכניס אותי לעולם המדע והנחה אותי בדוקטורט, אליו הגעתי כרופא חסר כל ניסיון מחקרי. ביחד פיתחנו גירסה של גישת CAR-T כטיפול חדשני נגד מחלות דלקתיות ואוטואימוניות, והיא נבדקת היום ברחבי העולם כטיפול אפשרי במחלות כמו קרוהן וזאבת. לעולם לא אשכח את תרומתו העצומה של זליג לקריירה שלי, את חוכמתו, סבלנותו ומזגו הטוב, ואת דורות התלמידים שהוא גידל”. 

לאחר שפרש לגמלאות ממכון ויצמן הוא המשיך לעבוד שם כפרופסור אמריטוס, ובמקביל הקים מעבדה למחקר יישומי בבית החולים איכילוב וכיהן כראש תחום המחקר האימונולוגי בבית החולים. “מעבר להשגיו המדעיים חסרי התקדים, פרופ’ אשחר היה מורה דרך, מנטור ודמות אנושית יוצאת דופן – מסור לתלמידיו, לקולגות שלו ולמדע. רוחו ומורשתו ימשיכו להוות השראה לדורות של חוקרים ומטפלים”, נכתב בהודעת בית החולים. 

אשחר קיבל על עבודתו פרסים ואותות הוקרה רבים. נוסף על פרס ישראל ב-2015 קיבל ב-2021 את פרס דן דוד, ועוד קודם לכן קיבל בין השאר את פרס א.מ.ת (2017), את פרס האגודה האירופית לריפוי גנטי ותאי, את פרס החלוציות במדע מטעם כתב העת Journal of Human Gene Therapy, ואת פרס טבע למצוינות על שם אלי הורוביץ. ב-2017 נבחר לאקדמיה הלאומית הישראלית למדעים וב-2022 נבחר לחבר חוץ באקדמיה הלאומית האמריקאית למדעים. “הפרס האמיתי שלי הוא הצלת חיים”, אמר אשחר לאתר פרס ישראל. “חולים שנרפאים חשובים הרבה יותר מכל פרס כספי, כבוד או תהילה”.