תולעים במקום מזרקים?

תארו לעצמכם מצב שבו חולות וחולים במחלות כרוניות לא נדרשים עוד לזכור לקחת תרופות באופן יומיומי או להגיע למרפאה לקבלת זריקות כואבות. כיום, טיפולים רפואיים רבים שמבוססים על תרופות ביולוגיות מתקדמות, כמו נוגדנים, דורשים תנאי אחסון וקירור נוקשים וצריכה של התרופה לעיתים תכופות. המציאות הזו מקשה מאוד על חולים וחולות, בפרט כשמדובר במחלות כרוניות או באזורים בעולם שאין בהם תשתיות רפואיות מתקדמות. מחקר חדש מציע פתרון מפתיע: הפיכת טפילי מעיים לבתי חרושת ביולוגיים חיים, שייצרו תרופות ישירות בתוך הגוף שלנו.

הגיבורות המפתיעות של המחקר הזה הן תולעי קרס. מדובר בטפילים זעירים שהתפתחו לאורך מיליוני שנות אבולוציה כדי לחיות במעי האדם, כשהן ניזונות מהדם שלנו. התולעים הללו הן אמניות ההסוואה, והן פיתחו יכולת להתחמק באלגנטיות ממערכת החיסון שלנו ולשרוד במשך שנים במעי בלי לגרום נזק קטלני למאחסנים שלהן – בני האדם. החוקרים הבינו שהמיקום האסטרטגי שלהן במעי, לצד החיבור הישיר שלהן למערכת הדם, הופכים אותן למועמדות מושלמות להפרשת חומרים רפואיים ישירות לתוך מחזור הדם.

האתגר ההנדסי וההתאמה למערכת החיסון

כדי לבחון אם הרעיון החדשני הזה אכן עובד, בחרו החוקרים מטרה קשה במיוחד: ניטרול טטרודוטוקסין. זהו רעלן עצבי קטלני ומהיר מאוד, שמצוי בין השאר בדגי פוגו (“אבו נפחא”). הבעיה עם הרעלן הזה היא שגוף האדם לא מסוגל לייצר נגדו נוגדנים באופן טבעי, משום שפעילותו המהירה הורגת הרבה לפני שמערכת החיסון מספיקה בכלל לזהות את הבעיה ולהגיב.

הפתרון שמצאו החוקרים היה להשתמש בחלבון מוקטן ומהונדס שמכיל קטעים מהנוגדן, וזכה לשם s16-HuScFv. לא מדובר בנוגדן שלם, אלא רק בחלקים בנוגדן שאחראים על זיהוי הרעלן וההיקשרות אליו, מחוברים זה לזה ברצף סינתטי של חומצות אמינו שמאפשר להם לתפקד כיחידה אחת רציפה. הרצפים האלה מקורם בספריית נוגדנים אנושיים, כלומר הם מבוססים על “חומרי גלם” שמקורם בבני אדם, ולא בבעלי חיים אחרים או בחומרים זרים. ההתאמה המדויקת הזו קריטית, כיוון שהיא מבטיחה שבעתיד, כאשר בני אדם יקבלו טיפול המבוסס על הנוגדן הזה, מערכת החיסון לא תזהה את הנוגדן כפולש ולא תתקוף אותו.

השלב הבא היה ללמד את התולעים לייצר את הנוגדן בעצמן. כאן נתקלו החוקרים באתגר הנדסי לא פשוט: ביצי התולעים עטופות במעטפת קשיחה ועמידה מאוד, שנועדה להגן עליהן מפני מיצי העיכול החומציים שבקיבה שלנו. כדי לחדור את המחסום הזה השתמשו החוקרים בטכניקה בשם אלקטרופורציה: הם העבירו זרמים חשמליים קצרים ומבוקרים דרך הנוזל שבו צפו תאי הביצים המופרים. הזרם פער חורים זעירים זמניים לא רק במעטפת הביצה, אלא גם בקרומי התאים שבתוכה, וכך יכלה מערכת העריכה הגנטית להחליק פנימה עד לתוך התאים עצמם. החוקרים בחנו 24 פרוטוקולים שונים של זרמים חשמליים כדי למצוא את זה שהצליח להכניס את ה-DNA לתאים בלי להרוג את הביצה. 

בתוך תאי הביצה, החוקרים השתמשו במערכת העריכה הגנטית קריספר (CRISPR), שפועלת כמו מספריים מולקולריים זעירים. כדי לא לפגוע בתפקוד התקין של התולעת, הם סרקו את ה-DNA שלה וחיפשו “אזור בטוח” – מקום בגנום שבו הכנסת חומר זר לא תפגע בגֵנים חיוניים, לא תגרום מוטציות מזיקות ולא תשבש את פעילות התא. אפשר לדמות את מעשיהם למציאת חדר ריק בתוך טירה ענקית. החוקרים הכניסו את הציוד שלהם לתוך החדר הריק, בלי להפריע לשאר דיירי הטירה בשגרת יומם. אל האזור הבטוח הם החדירו את הגֶן שיגרום לתולעים לייצר את הנוגדן, והוסיפו רכיב גנטי בשם פפטיד איתות – רצף חומצות אמינו שמורה לתא לנתב את הנוגדן אל מחוצה לו. הוא הורה לתאי התולעת לא רק לייצר את הנוגדן, אלא גם לארוז אותו היטב ולהפריש אותו החוצה.

מחיות מודל למבחן במעבדה

לאחר שהבדיקות הראו שהתולעים אכן מייצרות ומפרישות את הנוגדן, עברו החוקרים לשלב הבא והדביקו אוגרים בתולעים המהונדסות, במטרה להראות שהמערכת עובדת בתוך גוף חי. האוגרים עצמם לא נחשפו לרעלן הקטלני, אלא שימשו כסביבה טבעית שבה גדלו התולעים וממנה יכלו החוקרים לאסוף את הנוגדנים.

החוקרים שאבו דם מהאוגרים שהודבקו בתולעים ולקחו אותו למעבדה. שם, בתוך מבחנה, הם הפגישו את דגימת הדם עם הרעלן. אף על פי שמדובר במקטע נוגדן ממקור אנושי, הוא פועל מבחינה כימית כמו מפתח שתואם בדיוק למנעול ספציפי, ולכן זיהה את הרעלן גם בדם של אוגר. המקטע שהופרש לדם נקשר לרעלן והצליח לנטרל כ-16 אחוזים ממנו, בעוד בדם של אוגרים שהיו נגועים בתולעים רגילות, שלא שונו כך שיפרישו נוגדנים, לא נצפה ניטרול כלל. מדובר בהוכחת היתכנות לטיפול המוצע. כבונוס, התברר שהשינוי הגנטי שעברו התולעים עבר בתורשה גם לדור ההמשך שלהן.

החוקרים מקווים שהמנגנון הביולוגי הזה, והוכחת ההיתכנות שהודגמה במחקר, יובילו בעתיד לשינוי משמעותי בטיפול במחלות כרוניות. הרעיון הוא שאפשר יהיה לטפל בחולים בתרופות ביולוגיות מתקדמות באמצעות הדבקה אחת בלבד: מנה בודדת של תולעים תוכל לייצר ולהפריש תרופות באופן רציף לאורך חודשים או אפילו שנים.

יתרון נוסף של השיטה הוא רמת הבטיחות והשליטה. בניגוד לטיפולים גנטיים רגילים, שנעשים ישירות על תאי האדם וקשה מאוד לבטלם, למערכת הזו יש מתג כיבוי פשוט ומהיר. אם התרופה גורמת לתופעות לוואי בלתי רצויות, או במקרים שבהם הטיפול פשוט הסתיים, המטופל צריך רק לצרוך תרופה רגילה וזולה נגד טפילים. בתוך יממה אחת בלבד התולעים, על “בתי החרושת הזעירים” שהן מספקות, יסולקו מהגוף לחלוטין. בעתיד הטכנולוגיה החלוצית הזו עשויה להנגיש טיפולים מצילי חיים לאנשים בכל רחבי העולם, ולהפוך את התלות היומיומית של חולים כרוניים בתרופות לנחלת העבר.