התגלה גורם אפשרי לשפה ולחך שסועים

בין המומים המולדים של מבנה הפנים והגולגולת, שפה שסועה (cleft lip) וחך שסוע (cleft palate) הם הנפוצים ביותר. מום זה מאופיין בפיצול של אזור השפה מתחת לאף, בפתח בתקרת הפה או בשניהם. בעוד ששפה שסועה היא בעיקר מום אסתטי, חך שסוע עשוי לגרום לקשיים בלעיסה, בבליעה, בדיבור ובשמיעה, בשל בעיות בניקוז הנוזלים באוזניים, שכן מעל החך יש תעלת ניקוז שמחברת בין האוזן התיכונה לתעלות האף. בשני המצבים נהוג לטפל בעזרת ניתוח לתיקון המום.

אומנם ידועים עשרות גנים שמעורבים ביצירת המומים הללו כחלק ממחלה רחבה יותר, אך ברוב המקרים שפה או חך שסועים מופיעים ללא בעיות נוספות, והגורמים הגנטיים או הסביבתיים להם במקרים האלה אינם ידועים. במחקר חדש, שפורסם בכתב העת האמריקאי לגנטיקה של האדם, נמצאה מוטציה (שינוי גנטי) שגורמת בעקיפין לפגיעה בתהליך העיבוד של tRNA (או RNA מעביר) בתאים שאמורים ליצור את אזורי השפה והחך של העוּבּר, וכך גורמת כנראה לשפה וחך שסועים.

אזורי הבקרה הארוכים והמסתוריים של הגנום

מחקרים קודמים שניסו למצוא קשר בין שינויים גנטיים ובין שפה וחך שסועים מצאו בעיקר שינויים באזורי בקרה ב-DNA. ה-DNA מכיל גֵנים – מקטעים שמכילים הוראות ליצירת כעשרים אלף חלבונים שונים (אצל בני אדם), ועוד כמה עשרות אלפי מולקולות RNA שונות. בין הגֵנים נמצאים אזורי בקרה – אזורים שמכתיבים כמה RNA או חלבון ייווצרו מאותו גן. אזורי הבקרה האלה יכולים להיות ארוכים מהגנים עצמם, והתפקיד של רובם אינו ידוע כלל, נחקר מעט מאוד, ולעיתים – שניהם. חברי קבוצת המחקר של אליעזר קאלו (Calo) מהמכון הטכנולוגי של מסצ’וסטס (MIT) מצאו שמוטציה באזור הבקרה e2p24.2 על כרומוזום 2 נמצאת בשכיחות גבוהה אצל ילדים שנולדו עם חך או שפה שסועים, וניסו לפענח איך היא גורמת למומים האלה.

כאשר החוקרים בחנו את מיקומו של אזור הבקרה בגרעיני תאי הרכס העצבי של הגולגולת (ובאנגלית cNCC – ראשי תיבות של cranial neural crest cells), שיוצרים את השפה ואת החך אצל עוּבּרים, הם מצאו שהוא קרוב לשלושה גֵנים שנקראים MYCN, DDX1 ו-CYRIA. כיוון שאי אפשר לחקור את פעילות הגֵנים הללו אצל בני אדם, החוקרים פנו לעוברים של תרנגולות, והתברר שגם אצלן אותו אזור בקרה קרוב לאותה שלישיית גֵנים. כדי לבדוק את פעילותם, החוקרים יצרו בעזרת טכנולוגיית קריספר לעריכה גנטית עוּבּרי תרנגולת עם מוטציות בכל אחד משלושת הגנים בנפרד. 

התברר שמוטציה ב-CYRIA לא גרמה למומים אצל האפרוחים, אבל מוטציות בשני הגֵנים האחרים גרמו למומים במבנה הפנים שלהם. תפקידו של הגֵן MYCN ביצירת מבנה הפנים כבר התגלה במחקרים קודמים על עכברים, אולם הקשר של הגֵן DDX1 לתחום הזה לא היה ידוע עד כה. הגֵן DDX1 מכיל הוראות ליצירת חלבון בעל אותו שם שמשתתף במגוון תהליכים הקשורים ל-RNA, והחוקרים ביקשו לבדוק מה תפקידו בתאי cNCC. לשם כך הם יצרו תאי cNCC ללא החלבון, ומצאו שהתאים נטולי-DDX1 הפסיקו להתחלק, לא נעו, וייצור החלבונים בהם ירד בכ-34 אחוזים. הירידה בייצור החלבון גורמת כנראה להפסקת החלוקה והתנועה – אבל מדוע היא מתרחשת?

נחתכת – ומתחברת מחדש

מבדיקה ביוכימית עלה שבתאי cNCC, החלבון DDX1 משתף פעולה עם מספר חלבונים נוספים, שאחראים לעיבוד מולקולות tRNA. מולקולות tRNA חיוניות לתהליך התרגום, שבו מיוצרים חלבונים בתא. החוקרים מצאו ש-DDX1 משתתף בעיבוד של 28 מתוך 428 הגֵנים של tRNA אצל בני אדם. ה-RNA שנוצר מאותם 28 גנים מכיל פיסת RNA עודפת, שנחתכת החוצה ואז שני החלקים האחרים מתחברים מחדש. בתאים ללא DDX1, הפיסה הזו נחתכת החוצה, אך שני החלקים לא מתחברים מחדש, מה שמונע מהמולקולות האלה להשתתף בתהליך התרגום. אך הנתונים לא מבהירים אם הפגם בייצור ה-tRNA גורם למום בפנים, או שזו בעיה שאינה קשורה למום.

החוקרים השתמשו בדגי זברה כדי לבחון את השאלה. הם הזריקו לביצים מופרות של דגי הזברה אנזים שחותך מולקולות tRNA, ומצאו אצל העוברים שהתפתחו מהן בעיות בהתפתחות מבנה הראש, מה שמעיד על קשר בין חיתוך מולקולות tRNA לבין התפתחות הראש. החוקרים מציינים שמלבד הפגיעה בתהליך התרגום, ייתכן שפיסות ה-tRNA החתוכות ממלאות תפקידים נוספים, שכן מחקרים מראים פעילות שלהן בבקרה גנטית ואף בהורשה אפיגנטית.

הבנת המנגנון הגורם לשפה ולחך שסועים עשויה לעזור במציאת מוטציות בגנים המשתתפים בתהליך, כגון מוטציות ב-DDX1 עצמו או בגֵנים שחשובים לעיבוד מולקולות ה-tRNA. בהנחה שמוטציות כאלה יימצאו, אפשר יהיה לבחון את הגֵנים בבדיקות לפני כניסה להיריון והפריות מבחנה, או בבדיקות מי שפיר. בעוד שבשפה שסועה אפשר להבחין בבדיקת אולטרסאונד בשלב מוקדם של ההיריון (שבועות 14-13), חך שסוע ניכר לרוב רק לאחר הלידה. בדיקה גנטית שתצביע על סיכון לחך שסוע עשויה לעזור בתכנון ההיריון ובטיפולים לאחר הלידה. כמו כן, בעתיד הבנת המנגנון עשויה לסייע בפיתוח טיפולים לשלב מוקדם של ההיריון, שיוכלו לתקן את המום או לצמצם את פגיעתו בלי צורך בניתוח.